Los genes de predisposición en el cáncer de mama al descubierto

De todas las mujeres afectadas por el cáncer de mama anualmente, entre el 5 % y el 10 % de los casos son consecuencia directa de variantes de genes transmitidos por un progenitor. Es lo que se conoce como cáncer de mama de hereditario (FBC, por sus siglas en inglés) y sigue habiendo muchas cosas que todavía no sabemos de él. En más del 60 % de los casos de FBC, sigue sin determinarse cuáles son los genes responsables, aunque están presentes de forma inequívoca. El proyecto FBC predisposition (Unraveling novel Familial Breast Cancer (FBC) predisposition genes), respaldado por el programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie, se inició con estos casos en mente. Su objetivo es identificar nuevos genes y variantes causantes de la enfermedad en el FBC y utilizarlos para mejorar la vigilancia y asesoramiento de las pacientes. Claus Storgaard Sørensen, coordinador del proyecto en nombre de la Universidad de Copenhague, ha estado identificando una cohorte de 135 pacientes con FBC de aparición temprana desde 2020, lo que ha conducido a la identificación de 270 nuevos genes que pueden están implicados en la aparición del cáncer de mama.

¿Por qué los expertos siguen sin estar seguros sobre las predisposiciones genéticas en la mayoría de los casos de FBC? ¿Qué hace que la identificación de estos genes sea especialmente difícil?

Claus Storgaard Sørensen: Existen dos problemas principales en juego. En primer lugar, docenas de genes trabajan juntos para limitar la inestabilidad del genoma y prevenir el desarrollo de cánceres como el FBC. Cada gen codifica una proteína que está formada por cientos de aminoácidos. En principio, cada aminoácido individual puede mutar de varias maneras (en otros aminoácidos, eliminación o duplicación). Esto da como resultado un número muy elevado de posibles mutaciones, algunas de las cuales son neutras o no muestran ningún efecto negativo. Necesitamos realizar experimentos de precisión con todas las mutaciones detectadas para comprender si son perjudiciales para las pacientes. Se trata de una enorme tarea que comprende decenas de miles de mutaciones. En segundo lugar, BRCA1 y BRCA2 son dos de los genes de la FBC mejor caracterizados, y de los que se sabe que sus muchas mutaciones predisponen para el FBC. Sin embargo, las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 solo ocurren en una minoría de los casos de FBC (con frecuencia se estima que representan en torno al 15 % de los casos). Por tanto, ahora debemos identificar el resto de los genes que hasta ahora han logrado eludir nuestros esfuerzos de investigación. Estos nuevos genes están mutados con menos frecuencia, lo que significa que son más difíciles de identificar.

¿Cómo supera su proyecto estas dificultades y qué hace que su metodología sea especialmente innovadora?

Hemos reunido una cohorte única de mujeres con cáncer de mama de aparición temprana, menores de treinta y tres años y sin mutaciones en BRCA1 o BRCA2. En todas estas pacientes, la predisposición genética está muy marcada, pero nosotros, los médicos, hemos sido incapaces hasta ahora de identificar la causa. La secuenciación de nueva generación de las muestras de sangre ha identificado mutaciones en una serie de genes que podrían dar lugar a la predisposición. En concreto, esto significa que estas mujeres pueden haber heredado variantes de nuevos genes que predisponen a la FBC. Hemos investigado si los genes señalados participan en el mantenimiento del genoma. Esto se realiza con detecciones paralelas en líneas celulares humanas, en las que infrarregulamos todos los posibles genes de la FBC. Esto ha dado lugar a una lista de posibles nuevos genes de la FBC que sirven para fomentar la estabilidad del genoma.

Si hablamos de resultados, ¿cuál diría que es el resultado más importante del proyecto hasta ahora?

El hallazgo principal es que ahora hemos confirmado cómo los posibles nuevos genes de predisposición sirven para mantener la integridad del genoma o, dicho de otro modo, obstaculizan un paso clave en el desarrollo del cáncer.

¿Han identificado ya genes de predisposición específicos? ¿Puede contarnos más sobre ellos?

Todavía está en marcha, pero sí puedo adelantar que los resultados son muy prometedores. Esperamos que varios de los genes sean genes del FBC auténticos.

¿Qué le queda por lograr antes de que finalice el proyecto?

Necesitamos caracterizar el mecanismo de funcionamiento de los nuevos genes del FBC, ya que no estamos seguros de cómo funcionan en las células para fomentar la estabilidad del genoma. También necesitamos establecer si las mutaciones identificadas en nuestra cohorte muestran una función reducida, es decir, si las células que expresan genes mutados son propensas a la inestabilidad del genoma.

¿Cuáles serían los beneficios finales de su investigación para las pacientes?

Nuestro proyecto identificará nuevos supresores tumorales que ofrecerán herramientas para el diagnóstico y asesoramiento tempranos. Nuestros hallazgos también son prometedores respecto al tratamiento dirigido contra el cáncer, ya que varios de los genes del FBC protegen a las células frente a los tratamientos contra el cáncer. Por tanto, cuando estos genes concretos se desactivan por las mutaciones, podemos emplear tratamientos dirigidos que aprovechen esta vulnerabilidad específica del cáncer.

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